Ten obraz pokazuje najważniejsze rzeczy, które można powiedzieć o św. Hieronimie ze Strydonu, żyjącym w latach 347–420 teologu, doktorze Kościoła. Jego dziełem życia było przetłumaczenie Pisma Świętego na język łaciński (przekład ten nazwano później Wulgatą). Caravaggio przedstawił go właśnie podczas tej pracy. Świętość Hieronima została zaznaczona delikatną aureolą nad jego głową. Natomiast płaszcz, którym się okrywa, przypomina o jego godności. Pełnił bowiem funkcję sekretarza papieża Damazego, dlatego kapelusz lub strój kardynalski to jego tradycyjne atrybuty, choć kardynałem nigdy nie był. Artysta podkreśla jednak bardziej rolę ascezy w drodze do świętości. W latach 375–378 Hieronim przebywał w pustelni na pustyni Chalkis w Syrii. Dlatego płaszcz jest tylko narzucony na jego nagie ciało, a na stole leży czaszka, pomagająca mu w pobożnych medytacjach. Ten zabieg sprawia, że choć tło jest niewidoczne, mamy wrażenie, że Wulgata powstała w pustelni.

Czaszka jest tradycyjnym atrybutem św. Hieronima. Tu jednak nabiera dodatkowych znaczeń, ponieważ leży na otwartej księdze Pisma Świętego. Symbolizuje ona ulotność i tymczasowość wszystkiego, co jest doczesne, podczas gdy słowo Boże jest wieczne.

Obraz powstał prawdopodobnie na zamówienie kard. Scipione Caffarelli-Borghese (1577–1633), wielkiego mecenasa sztuki i opiekuna artystów. Do dziś znajduje się w stworzonej przez niego kolekcji.